Http://www koob ru - страница 37





^ Значение фармакокинетических и фармакодинамических показателей

Фармакокинетические параметры. Как уже отмечалось, общий режим лечения психофармакологическими средствами во многом определяется особенностями их обмена в организме больного и фармакокинетическими параметрами. К последним относятся всасывание, распределение, биотрансформация и экскреция. Они определяют условия приема препарата и его дозирование.

При приеме лекарства внутрь всасывание осуществляется в желудке и(или) в кишечнике. Скорость всасывания зависит от лекарственной формы препарата (липофильности или липофобности, которые определяют проникновение лекарственных средств через клеточные мембраны), концентрации действующего вещества, состояния среды, в которой происходит растворение (кислотность желудочного и кишечного сока), а также от перистальтики кишечника, состояния и площади поверхности всасывания.

При внутримышечном введении препарат всасывается значительно быстрее, однако, если вещество связано со специальным носителем (часто с липофильным компонентом), то оно поступает в кровь постепенно в течение нескольких часов, дней и даже недель, обеспечивая поддержание одной и той же концентрации. На этом принципе основан эффект депонирования активного начала психофармакологических средств и лечения депо-препаратами.

Наиболее быстро препарат попадает в кровяное русло при внутривенном струйном и капельном введении. При этом, однако, повышается вероятность неожиданных побочных эффектов.

В некоторых случаях способ введения препарата несколько меняет характер его клинического действия.

Лекарственные вещества могут свободно растворяться в плазме (например, ионы лития) либо связываться с белками или клеточными элементами. Распределение лекарственного средства в мозге регулируется проницаемостью гематоэнцефалического барьера, мозговым кровотоком и сродством вещества к рецепторам нервных клеток. Показатель распределения вещества в мозговой ткани ухудшается при слишком плотном связывании его с белками крови, улучшается при усилении мозгового кровотока и высокой аффинности (сродстве) того или иного вещества к рецепторам. В последнем случае речь идет об избирательном распределении, ибо лекарственные вещества связываются с определенным типом рецепторов.

Показатели распределения препарата и его метаболитов в организме зависят от пола, возраста и соматического состояния больного.

Существует 4 основных пути биотрансформации лекарственных веществ в организме — окисление, восстановление, гидролиз и связывание (конъюгация). В этих процессах большую роль играет активность печеночных ферментов. Образующиеся метаболиты могут быть биологически активными и неактивными. У некоторых психотропных средств активные метаболиты в большей степени обеспечивают терапевтический эффект, нежели исходное вещество. Выделение метаболитов происходит с желчью, калом, мочой и значительно в меньшем количестве с потом, слюной, слезами, грудным молоком.

Скорость метаболизма зависит от многих факторов, в том числе генетических, и значительно варьирует у разных больных. Существуют так называемые быстрые и медленные метаболизеры. В связи с этим скорость обмена амитриптилина может варьировать от 6 до 30 ч. Скорость метаболизма у отдельных индивидуумов подвергается некоторым колебаниям в зависимости от состояния организма, времени суток и других причин, однако в целом индивидуальные особенности обмена веществ достаточно стабильны.

Метаболизм и выведение препарата из организма имеют 4 основных параметра: пик концентрации, период полужизни, эффект первичного печеночного прохода, клиренс.

^ Пик концентрации определяется преимущественно способом введения препарата. Период полужизни — это время, за которое метаболизируется половина введенного вещества (считая от пика концентрации). Период полужизни препарата обусловливает кратность его приема в течение суток. Важный фармакокинетический параметр — стабильная концентрация. Обычно время достижения стабильной концентрации совпадает со временем появления признаков терапевтического эффекта. Расчет времени стабильной концентрации производится следующим образом: если препарат дается повторно через интервалы времени, меньшие, чем период его полужизни, то стабильная концентрация достигается по истечении времени, равного пятикратному периоду полувыведения. Первичный печеночный проход — это начальный этап метаболизма препарата при его прохождении через портальную вену и систему кровоснабжения печени, т.е. до попадания в большой круг кровообращения. В результате этого обычно снижается количество неметаболизированного (исходного) препарата, поступающего в мозг. Клиренс — это количество вещества, выведенного в единицу времени. При отдельных заболеваниях или под влиянием некоторых лекарственных средств клиренс может уменьшаться, что приводит к кумуляции психотропного средства и увеличению его концентрации в крови (вплоть до токсической).

В последнее время особое внимание уделяется специфическим видам печеночных ферментов — цитохромам, участвующим в метаболизме психотропных средств. Известно, что существует генетически обусловленная гетерогенность цитохромов (например, цитохрома Р450), поэтому у больных с низкой активностью этих ферментов возможно неожиданное повышение концентрации препарата в крови, особенно в том случае, если больной принимает два лекарственных средства и оба метаболизируются одним ферментом.

Таким образом, режим дозирования психотропных препаратов зависит прежде всего от периода полужизни лекарственного средства в организме больного, наличия или отсутствия активных метаболитов и от скорости обменных процессов в целом.

^ Фармакодинамические характеристики. Фармакодинамические показатели свидетельствуют об активности рецепторных механизмов, степени зависимости терапевтического ответа от дозы (кривая терапевтического ответа). Они позволяют определить терапевтический индекс, толерантность к препаратам, а также возможность возникновения феномена зависимости и отмены.

Действие лекарства обусловлено его взаимодействием с рецептором. Оно может быть как агонистом, так и антагонистом рецептора, т.е. усиливать или блокировать его функцию. Большинство психотропных средств имеют сродство, т.е. аффинны, к рецепторам эндогенных нейротрансмиттеров. Лишь для некоторых из них своего рода рецепторами являются ферменты (литий связывается с ферментом инозитол-1-фосфатазой) и/или кальциевые канальцы (верапамил).

Кривая терапевтического ответа показывает соотношение дозы и терапевтического ответа лекарственного средства. Мощность препарата определяется относительной дозой, которая требуется для достижения первых признаков терапевтического ответа.

Побочные эффекты многих лекарственных средств являются прямым следствием их фармакодинамических характеристик. Терапевтический индекс показывает отношение терапевтического эффекта к побочным эффектам, выраженным в условных единицах.

Индивидуальная вариабельность реакции больного на психотропный препарат велика как в отношении общего фармакодинамического эффекта, так и в отношении терапевтической дозы. Больной может иметь нормальную, пониженную или повышенную чувствительность к препарату. В некоторых же случаях возможна и парадоксальная реакция на лечебное средство (например, психомоторное возбуждение при приеме бензодиазепинов).

Особого внимания заслуживает вопрос о плацебо-эффекте. Плацебо называют лекарственную форму, которая не имеет в своем составе действующего вещества. Плацебо-эффект обусловлен психотерапевтическим действием фармакотерапии. Обычно плацебо-эффект обеспечивает от 20 до 40 % эффективности препарата. Плацебо-эффект особенно важно учитывать при испытании новых лекарственных средств и оценке их терапевтической эффективности.




Принципы проведения клинических психофармакологических исследований. Классификация психофармакологических препаратов

Общая психиатрия
Тиганов А.С. (под. ред.)




^ Принципы проведения клинических психофармакологических исследований

Ввиду большой вероятности плацебо-эффекта при исследовании нового терапевтического метода или психотропного средства проводится плацебо-контроль. Он позволяет проводить так называемые слепые исследования. Используют "простой слепой" и "двойной слепой" методы плацебо-контролируемого исследования. При "простом слепом" методе исследователь знает, что принимает больной — плацебо или препарат. При "двойном слепом" методе ни больной, ни исследователь не знают этого. В этом случае плацебо полностью имитирует препарат и по составу наполнителей, и по внешнему виду. Так называемый "ключ" (сведения о том, что принимает больной) находится у третьего лица. Последний метод исследования считается более объективным, так как в этих случаях в большей степени исключается субъективное отношение врача к результатам терапии.

В связи с тем, что оценка динамики психических проявлений значительно сложнее оценки физиологических параметров, при клинических психофармакологических исследованиях используют тщательно разработанные протоколы, которые до начала исследования определяют его цель, структуру, методы оценки, длительность исследования и критерии оценки клинического эффекта.

Для оценки клинического эффекта существует набор шкал, с помощью которых возможна стандартизованная оценка изменения состояния больного. Использование их позволяет уменьшить субъективность в оценке отдельных симптомов и их динамики, а также сделать исследования, проводимые в разных клинических центрах, доступными для сравнения.

Используются шкалы двух типов: объективные, где оценка больного производится исследователем или медицинским персоналом, и самооценочные шкалы (опросники), которые заполняются больным самостоятельно.

В настоящее время предпочтение отдается шкалам, получившим широкое распространение в мировой психиатрии. Это позволяет сопоставлять результаты исследователей разных стран и проводить международные испытания психофармакологических препаратов. Во многих клинических научных центрах для решения конкретных задач разрабатываются собственные шкалы, которые следует применять в сочетании с хорошо известными.

Изучение клинических особенностей новых препаратов обычно ведется по сравнению с "эталонными" препаратами. В группе нейролептиков таковыми являются галоперидол и клозапин (лепонекс), в группе антидепрессантов — амитриптилин и кломипрамин, в группе транквилизаторов — диазепам.

Классификация психофармакологических препаратов

Существует несколько подходов к классификации психотропных препаратов, которые, хотя и отличаются некоторой односторонностью, но все же позволяют их систематизировать. Почти в каждой систематике имеются лечебные средства, полиморфизм клинического действия которых делает необходимым включение их в разные фармакологические группы.

В табл. 4 приводится классификация, предложенная ВОЗ в 1990 г. Она адаптирована для настоящего руководства за счет включения некоторых отечественных лечебных средств. В ней приводятся только основные представители каждой химической группы и наиболее известные в России торговые названия препаратов.

Таблица 4. Классификация психофармакологических препаратов

Класс

Химическая группа

Генерические и наиболее распространенные коммерческие названия




Нейролептики

Фенотиазины

Хлорпромазин (аминазин), промазин, тиопроперазин (мажептил), трифлюперазин (стелазин, трифтазин), перициазин (неулептил), алимемазин (терален)




Ксантены и тиоксантены

Хлорпротиксен, клопентиксол (клопиксол), флупентиксол (флуанксол)




Бутирофеноны

Галоперидол, трифлюперидол (триседил, триперидол), дроперидол




Пиперидиновые производные

Флюшпирилен (имап), пимозид (орап), пенфлюридол (семап)




Бициклические производные

Рисперидон (рисполепт), ритансерин




Атипичные трициклические производные

Клозапин (лепонекс, азалептин)




Производные бензазепинов

Оланзапин (зипрекса)




Индоловые и нафтоловые производные

Молиндон (мобан)




Производные бензамидов

Сульпирид (эглонил), метоклопрамид, раклоприд, амисульпирид, сультоприд, тиаприд (тиапридал) Транквилизаторы




Бензодиазепины

Диазепам (валиум, седуксен, реланиум), хлордиазепоксид (либриум, элениум), нитразепам (радедорм, эуноктин)




Триазолобензодиазепины

Алпразолам (ксанакс), триазолам (хальцион), мидазолам (дормикум)




Гетероциклические

Бротизалам (лендормин)




Производные дифенилметана

Бенактизин (стауродорм), гидроксизин (атаракс)




Гетероциклические производные

Буспирон (буспар), зопиклон (имован), клометиазол (геминеврин), золпидем (ивадал) Антидепрессанты




Трициклические

Амитриптилин (триптизол, эливел), имипрамин (мелипрамин), кломипрамин (анафранил), тианептин (коаксил)




Тетрациклические

Миансерин (леривон), мапротилин (лудиомил), пирлиндол (пиразидол), миртазапин (ремерон)




Бициклические

Циталопрам (серопракс), сертралин (золофт), номифензин, пароксетин (паксил), тразодон (триттико)




Моноциклические

Вилоксазин (вивалан), флуоксетин (прозак), флувоксамин (феварин), портал, минаприн (кантор)




Ингибиторы МАО

Ниаламид, фенелзин (нардил), Моклобемид (аурорикс) Ноотропы и вещества с ноотропным компонентом действия







Производные пирролидона

Пирацетам (ноотропил)




Циклические производные, ГАМК

Пантогам, фенибут, гаммалон (аминалон)




Предшественники ацетилхолина

Деанол (акти-5)




Производные пиридоксина

Пиритинол




Производные девинкана

Винкамин, винпоцетин (кавинтон)




Нейропептиды

Вазопрессин, окситоцин, тиролиберин, холецистокинин




Антиоксиданты

Ионол, мексидол, токоферол Стимуляторы







Производные фенилэтиламина

Амфетамин, сальбутамол, метамфетамин (первитин)




Производные сиднонимина

Сиднокарб




Гетероциклические

Метилфенидат (риталин)




Производные пуринов

Кофеин Нормотимики







Соли металлов

Соли лития (лития карбонат, лития оксибутират, литонит, микалит), рубидия хлорид, цезия хлорид

Сборная группа1

Карбамазепин (финлепсин, тегретол), вальпромид (депамид), вальпроат натрия (депакин, конвулекс)

Дополнительная группа

Сборная группа

Аминокислоты (глицин), антагонисты опийных рецепторов (налоксон, налтрексон), нейропептиды (бромокриптин, тиролиберин)

Психодизлептики

Производные лизергиновой кислоты

ЛСД

Производные индола

Псилоцибин

Производные фенилэтиламина

Мескалин, каннабиоиды (цезамет)

Производные других веществ

Фенциклидин

8620282377992688.html
8620461911048624.html
8620566827883028.html
8620676558777022.html
8620738115200334.html